Alcanzó la fama internacional por su papel de Harry Osborn en la primera trilogía de Spider-Man. A partir de entonces, sus participaciones en películas han sido muy variadas, incluyendo el filme de guerra The Great Raid (2005), el drama romántico Tristán e Isolda, y la película dramática Annapolis (2006) dirigida por Justin Lin, entre otras. En 2008 interpretó a Saul Silver en la comediaPineapple Express, película que le mereció una nominación a los Premios Globo de Oro en la categoría al mejor actor de comedia o musical. Ese mismo año tuvo un rol importante en la película biográfica Milk, donde interpretó a la pareja del político y activista gay Harvey Milk. En 2011 fue nominado a los Premios Óscar por su papel de actor principal en la película 127 horas.
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